Myelofibróza: diagnostika a nové liečebné možnosti ochorenia

Myelofibróza je zriedkavé nádorové ochorenie kostnej drene charakterizované stratou jej schopnosti tvorby červených krviniek, bielych krviniek, a krvných doštičiek.

Úvod: o ochorení

Myelofibróza (MF) patrí do spoločnej skupiny nádorových ochorení krvi označovaných ako myeloproliferatívne neoplázie (MPN), kedy materská bunka krvotvorby sa stáva funkčne abnormálnou. Výsledkom je výrazné tvrdnutie (fibrotizácia) kostnej drene, ktorá vedie ku rozvoju chudokrvnosti, slabosti, únave, nárastu sleziny, pečene. MF sa vyskytuje ako samostatné ochorenie, označujeme ju ako primárna myelofibróza. Môže sa vyvinúť z iných myeloproliferatívnych neoplázií ako polyctémia vera (PV), či esenciálna trombocytémia (ET). V takom prípade ju označujeme post PV, či post ET myelofibróza. Tento typ predstavuje asi 10-15 %.

Vysvetľuje lekárka: Čo je myelofibróza a prečo sa nás týka

Výskyt ochorenia

Ročne zaznamenávame 0,3-0,6 pacientov s myelofibrózou na 100-tisíc obyvateľov. Priemerný vek pacientov s MF je viac ako 60 rokov, medián prežívania kolíše od menej ako 3 po viac ako 10 rokov. 10-ročné riziko progresie do akútnej leukémie je asi 20 % pacientov. Príčina ochorenia je neznáma. Spolupodieľať sa na ochorení môžu genetická predispozícia, ionizujúce žiarenie, expozícia benzénom.

Vznik a vývoj ochorenia

Myelofibróza je zriedkavé nádorové ochorenie kostnej drene, pri ktorom fibrotické (stvrdnuté) tkanivo nahradí normálnu krvotvorbu. Ochorenie vzniká za prítomnosti mutácie DNA materskej bunky krvotvorby. Takto geneticky zmenená bunka krvotvorby sa delí a odovzdáva genetickú chybu dcérskym bunkám.

Kostná dreň stráca schopnosť tvorby červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek, čo vedie k vývoju chudokrvnosti, únave, riziku infekcií, či krvácavým prejavom. Abnormálna krvotvorná bunka má schopnosť vycestovať mimo normálne miesto krvotvorby, v kostnej dreni, do iných orgánov alebo tkanív. Ide napríklad o pečeň alebo slezinu, čo sa môže prejaviť zväčšením orgánov; taktiež do pľúc, či lymfatických uzlín.

Asi 50 % pacientov má mutáciu (genetickú zmenu DNA) označovanú ako JAK 2 V617F, nachádzanú v JAK2 géne. Táto mutácia vedie k abnormálnej JAK signálnej dráhe, dôležitej v regulácii krvotvorby. Dysregulácia vedie k zväčšeniu sleziny – splenomegálii a ďalším závažným komplikáciám ako ťažká chudokrvnosť alebo nízky počet krvných doštičiek. Asi 10-15 % pacientov s MF má genetickú mutáciu v MPL géne, ktorá taktiež ovplyvňuje JAK signálnu dráhu. Neskôr boli objavené ďalšie nové mutácie ovplyvňujúce signálnu dráhu JAK-STAT napr. TET2, ASXL1, ktoré sa podieľajú na vzniku a vývoji ochorenia.

Najnovšie objavenou genetickou mutáciou je CARL mutácia, ktorá sa vyskytuje u JAK 2 negatívnych pacientov a má lepší prognostický význam.

Stanovenie diagnózy

Diagnóza ochorenia myelofibrózy sa stanovuje na základe diagnostických kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie WHO z roku 2008.

Diagnostika v praxi, čo je potrebné vyšetriť

1.Kompletný krvný obraz, periférny náter: nachádzame leukoerytroblastový obraz, čo je vyplavenie mladších buniek krvotvorby do krvného obehu, zvýšené alebo znížené počty krviniek, obrovské prekurzory krvných doštičiek, tvarovo zmenené červené krvinky
img

Slzovitá červená krvinka

2. Vyšetrenie kostnej drene – cytológia, biopsia, cytogenetické vyšetrenie

3. Cytogenetické vyšetrenie periférnej krvi, kostnej drene (mutácia JAK2 kinázy V617F)

4. Biochemické vyšetrenie – pečeňové enzýmy, krvný onkomarker, napr. laktátdehydrogenáza

5. Zobrazovacie vyšetrenia : RTG hrudníka, sonografia brucha

6. Klinické vyšetrenie – príznaky ochorenia

Ako diagnóza zmení pacientovi život?

Diferenciálna diagnóza – odlíšenie MF od sekundárnej fibrotizácie kostnej drene

  • Vplyv toxických látok: benzén, röntgenové žiarenie
  • Nádorové ochorenia: Ca prsníka, Ca prostaty, neuroblastóm
  • Autoimunitné ochorenia: systémový lupus erytematosus, polyarteritis nodosa
  • Infekcie: mykobakteriózy-TBC
  • Iné hematologické ochorenia: iné leukémie, myelodysplastický syndróm, iné…

Príznaky ochorenia a ich výskyt

Príznaky
Veľmi časté• zväčšenie sleziny -80-90%
• zväčšenie pečene
• únava
• bolesti kostí, kĺbov
• chudokrvnosť- nevýkonnosť
• zvýšený počet bielych krviniek
• zvýšený počet krvných doštičiek
Časté• aj bezpríznakový priebeh
• váhový úbytok
• nočné potenie
• bolesť v oblasti sleziny
• znížený počet bielych krviniek – infekcie
• znížený počet krvných doštičiek – krvácanie kožné, slizničné
Vzácne• opuchy dolných končatín
• zvýšený tlak v cievach pečene
• zväčšenie lymfatických uzlín
• žltačka
• dna

Komplikácie vyskytujúce sa u myelofibrózy

Portálna hypertenzia – zvýšený tok krvi pri zväčšenej slezine, ktorý vedie k zvýšenému tlaku krvi v portálnej žile, vedúcej krv zo sleziny do pečene. Tento zvýšený tlak vedie k nahromadeniu krvi v malých žilách žalúdka, pažeráka. U pacienta hrozí riziko prasknutia – ruptúry a život ohrozujúcemu krvácaniu.

Extramedulárna krvotvorba – nahromadenie sa abnormálneho krvotvorného tkaniva mimo kostnú dreň, čo môže imitovať tvorbu tumorov. Tieto predstavujú riziko krvácania napríklad do gastrointestinálneho traktu, prípadne dýchacieho traktu a manifestujú ako vykašliavanie krvi, či kašeľ, prípadne pri tlaku na miechu ku kŕčom.

Tvrdnutie kostného tkaniva – myelofibróza vedie k stvrdnutiu kostnej drene a zápalu okolitých spojovacích tkanív, čo vedie k výraznej bolestivosti kostí a kĺbov.

Dna – MF zvýši sa produkcia kyseliny močovej, čo je vedľajší produkt rozpadu purínov – látky, ktorá je prirodzene v tele prítomná. Ihličkám podobné zvyšky kyseliny močovej sa ukladajú v kĺboch, spôsobujú zápal a bolestivosť.

Akútna myeloidná leukémia (AML) asi 12% pacientov s MF, transformuje do AML, čo je agresívne akútne rýchlo prebiehajúce nádorové ochorenie.

Prognostické skórovacie systémy

V súčasnosti máme niekoľko nových prognostických rizikových modelov, na základe ktorých rozdeľujeme pacientov do 4 rizikových skupín, s rôznymi mediánmi prežívania, zároveň pomáhajú štandardizovať liečbu pre pacientov s PMF. Viď tab. č.2, č.3, č.4, č.5.

Tab.č.2 Prehľad skórovacích systémov

Variabilné
IPSS
DIPSS
DIPSS-plus
Vek >65 rok
B symptómy Nočné potenie, váhový úbytok, teploty
HGB < 10 g/dl
Leu>25×109/l
Blasty v PK≥1%
Tr < 100x109/l
RBC transf. závislosť
Nepriaznivý karyotyp +8,-7/7q-,i(17q),inv(3), -5/5q-,12p-, 11q23 prestavba.

Tab.č.3 IPSS

IPSS, v čase stanovenia Dg MF
Body
Medián prežívania(mes)
Nízke riziko
0
135
Int-1
1
95
Int-2
2
48
Vysoké
≥3
27

Tab.č.4 DIPSS

DIPSS, kedykoľvek v priebehu ochorenia
Body
Medián prežívania(mes)
Nízke riziko
0
Nebol dosiahnutý
Int-1
1-2
170
Int-2
3-4
48
Vysoké
5-6
18

Tab.č.5 DIPS plus

DIPSS plus
Body
Medián prežívania(mes)
Nízke riziko
0
185
Int-1
1
78
Int-2
2-3
35
Vysoké
4-6
16

Tradičný terapeutický prístup u pacientov s myelofibrózou

Liečba chudokrvnosti
Konvenčná liečba – hydroxyurea, alkylačné lieky, interferóny, androgény, kortikosteroidy
Symptomatická liečba – krvné transfúzie, rastové faktory pre tvorbu červených krviniek

Liečba zväčšenej sleziny
Konvenčná liečba – hydroxyurea, alkylačné lieky, interferóny, androgény, kortikosteroidy
Odstránenie sleziny operačne – splenektómia

Rádioterapia sleziny
Liečba symptómov (nočné potenie, teploty, váhový úbytok, únava) androgény, kortikoidy

Vysvetľuje lekárka: Ako sa za posledné roky zmenila diagnostika a liečba myelofibrózy?

Nový liečebný prístup: na riziko adaptovaná liečba

V súčasnosti nemáme k dispozícii liečbu, ktorá môže vyliečiť MF. Len alogénna transplantácia kostnej drene od vhodného darcu (príbuzenská, nepríbuzenská) má potenciál vyliečiť. Avšak len 5% pacientov s MF ju podstúpi, väčšinou mladší pacienti, pacienti vo vyššej rizikovej skupine, bez výraznejších pridružených ochorení, s vhodným darcom kostnej drene.

Nízke – alebo intermediálne 1 – riziko
• Bezpríznakový pacient s myelofibrózou: sledovanie, v niektorých prípadoch liečba
• Pacient s príznakmi: konvenčná liečba

Intermediálne 2 – alebo vysoko rizikový pacient
• Konvenčná liečba vyššie uvedená
• IMIDs imunomodulačné lieky – nové lieky
• JAK inhibítory – nové lieky, rozvoj po objavení JAK2 V617F mutácie (2005)
• Splenektómia
• Rádioterapia
• Alogénna transplantácia kostnej drene – jediná kuratívna liečba
• Experimentálna liečba

Manažment liečby pacienta s MF u nízkeho rizika a intermediálneho rizika 1

Neexistuje dôkaz, že je potrebná špecifická liečba u pacienta bez príznakov v nízkom a intermediálnom riziku 1. Sú pacienti, ktorí môžu vyžadovať liečbu z dôvodu symptomatickej chudokrvnosti, zväčšenej sleziny, nehematologických príznakov myelofibrózy, bolesti kostí, konštitučných symptómov (napr. únava, nočné potenie, úporné svrbenie kože). Použitie liečby, ktorá redukuje počet krviniek má význam pri extrémnej leukocytóze, trombocytóze, nie je však obligatórne.

Chudokrvnosť asociovaná s MF, je zvyčajne liečená androgénmi, kortikoidmi, imunomodulačnými liekmi prvej, či druhej generácie (IMIDs), buď sólo alebo v kombinácii s kortikoidmi. Zvyčajne nepoužívame erytropoézu stimulujúce agens (EPO), hlavne v čase, keď je už rozvinutá závislosť na krvných transfúziách, aj vzhľadom na možnosť nárastu sleziny. Percento odpovedí u zmienených liekoch je 15-25%, s dĺžkou trvania odpovede 1-2 roky.

Zväčšenie sleziny asociované s MF, jej prvolíniovou liečbou je hydroxyurea – inhibítor ribonukleotid reduktázy, ktorá je efektívna v redukcii veľkosti sleziny asi približne u 40% pacientov. Odpovede trvajú približne 1 rok. Po zlyhaní liečby sa používa liečba imunomodulačnými liekmi, interferónmi. V kontraste podľa viacerých autorov interferón α má len limitovanú hodnotu na zväčšenú slezinu.

Manažment liečby pacienta s MF u vysokého rizika alebo alebo intermediálneho rizika 2

V liečbe môžu byť zvažované nové lieky a transplantácia kostnej drene príbuzenská, nepríbuzenská (ASCT). Päťročný interval bez choroby (DFS) je 33%, úmrtnosť spojená s transplantáciou (TRM) je 36% , pre príbuzenský transplant je 27%, pre nepríbuzenský transplant 50%. Výsledky sa nezdajú byť lepšie pri redukovanom prípravnom režime (RIC). Nedávne štúdie ASCT u PMF sú dosť povzbudzujúce: 100 dňová úmrtnosť 13%, a relaps – návrat choroby 11%, a 7 ročné prežívanie 61%. Súčasne sa venuje veľká pozornosť vyhodnoteniu efektu JAK inhibítorov pred transplantáciou s rôznymi aj dobrými aj nepriaznivými skúsenosťami.

Tradičná liečba zväčšenej sleziny: Splenektómia
Úmrtnosť:(5-10%), komplikácie: (50%) – napr. krvácania, trombózy, abscesy, akcelerácia nárastu pečene, zvýšenie počtu krvných doštičiek a bielych krviniek.
Rádioterapia sleziny s 10% úmrtnosťou, len krátkodobý efekt 3-6 mes.
Rádioterapia sa môže použiť pre redukciu patologickej krvotvorby mimo kostnú dreň: napr. lymfatické uzliny, pľúca, tenké črevo, srdce.

Nové lieky a lieky vo vývoji

JAK inhibítory
Objavenie JAK2 mutácie spustilo rozvoj molekulárne cielenej liečby pre pacientov s MF. Tieto preparáty blokujú predovšetkým narušenú JAK STAT signálnu dráhu, prítomnú u všetkých pacientov, bez ohľadu na prítomnosť JAK2 V617F mutácie. Všetky blokujúce lieky majú prekrývajúcu aktivitu proti členom JAK rodiny (vrátane JAK1, JAK 2, JAK 3, Tyk2) a niektoré aj proti iným tyrozín kinázam-enzýmom ovplyvňujúcim činnosť bunky. Na rozdiel od BCR-ABL inhibítorov (blokujúcich liekov), JAK inhibítory nie sú selektívne pre mutovaný JAK 2, čo vysvetľuje ich efektívnosť tak u JAK 2 pozitívnych ako aj JAK 2 negatívnych pacientoch, ako aj ich hematologickú toxicitu, keďže JAK – STAT je súčasťou signálnych dráh krvotvorby.

Prvý perorálny JAK inhibítor, blokuje dva enzýmy JAK1 a JAK2 (Janusove kinázy), ktoré sa spolupodieľajú na vzniku tohto ochorenia. Tento liek schválili FDA aj EMA na základe výsledkov dvoch registračných klinických skúšaní (COMFORT-1 a COMFORT-2), ktoré preukázali u pacientov s PMF a post-ET a post-PV myelofibrózou významný prínos v zmysle pretrvávajúceho zmenšenia sleziny a masívneho ústupu symptómov súvisiacich s ochorením, zlepšením funkčného stavu, zlepšením kvality života a zlepšeného celkového prežívania. Liečba bola dobre tolerovaná.

Vysvetľuje lekárka: Čaká sa v liečbe myelofibrózy na veľký prelom?

Experimetálne lieky v klinickom skúšaní
1. Histón – deacetylázové inhibítory
2. Hypometylačné agens
3. IMIDs
4. JAK inhibítorová rezistencia, možnosti – Heat shock proteínov 90 inhibítor. Cielená liečba signálnych abnormalít
5. Heghog inhibítory
6. mTOR( inhibítor cicavčej cieľovej kinázy) a AKT inhibícia
7. Ras/RAF/MEK inhibícia
8. Provírusové interakcie vírusovej kinázy Moloney, jej inhibícia
9. Fibróza kostnej drene, jej inhibícia ako cieľ liečby – monoklonálne protilátky proti rastovým faktorom
10. Abnormálne megakaryocyty – abnormálne prekurzory krvných doštičiek – cieľ liečby
11. Inhibítory telomerázy – zásah do bunkového cyklu

Zdroje:

1.  Stein BL, et al. Novel myelofibrosis treatment strategies: potential partners for combination therapies, Leukemia (2014),28, p.2139-2147
2.  Tefferi A, Annual clinical updates in hematologicak malignancies AJH Educational material,Primary myelofibrosis :2014 up date in diagnosis, risk stratification, and management, American Journal of Hematology,Vol.89., No9, September 2014, p.916-925 3.  Mascarenhas JO, et al. Advances in myelofibrosis: a clinical case approach, Hematologica,10, 2013, p.98
4.  Devoset T, et al. MF patients in Belgium: Disease characteristic. Acta Belgica 2014, p.1-7
5.  Boyiadziset MM, et al., Hematology-Oncology therapy, 2014, p.1786
6.  Am J Health-SystPharm, Vol 71, Mar 15, 2014
7.  Savona MR, Leukemia Research 38 (2014), p.1004–1012
8.  Barbui T, Journal of Clinical Oncology, Vo 29, No 6, feb.20, 2011
9.  Rumi E, et. al. Clinical effect of driver mutations of JAK2,CARL, or MPL in primary melofibrosis, Blood, 14 August 2014, Vol.124, No 7, p. 1062-1069
10.  Cervantes F, How I treat myelofibrosis, Blood, 23 October 2014, Vol.124, No 17, p. 2635-2642
11.  Geyer HL, et al., Therapy for myeloproliferative neoplasms:when,which agent, and how?, ASH, Hematology 2014, p. 277-286
12.  Zdenek Adam, Marta Krejčí, Jiri Vorlíček. A kol Hematoonkologie –Přehled maligních hematoonkologických nemocí, 2008,s 71-75.
13.  Verstovsek S, Mesa R, Gotlid J, Levy SR, et al. A double – blind, placebo – controlled trial of ruxolitinob for myelofibrosis. N Engl JMed 2012; 366: 799−807.
14.  Harrison Claire, Kiladjian JJ, Haifa K, Gisslinger H et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl JMed 2012; 366: 787−98.
15.  Francisco Cervantes, Alessandro M. Vannucchi, Jean-Jacques Kiladjian, Haifa Kathrin Al-Ali, Andres Sirulnik,Viktoriya Stalbovskaya et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013;122(25):4047-4053.